Производные салициловой кислоты

Кислота ацетилсалициловая

Производные антраниловой кислоты

Кислота мефенамовая

Кислота флуфенамовая

Производные пиразолона

Бутадион

Метамизол натрия

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий

Произфодные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен

Кетопрофен

Производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен

Оксикамы

Пироксикам

Лорноксикам

Таблица 3.5 Нестероидные противовоспалительные препараты

Препараты Механизм действия и фармакологические эффекты Показания к применению Побочные эффекты, противопоказания
Неизбирательные ингибиторы ЦОГ Противовоспалительное действие: — ингибирование ЦОГ → угнетение синтеза ПГ — ЦОГ-независимые механизмы противовоспалительного действия НПВП: подавление синтеза и экспрессии молекул адгезии, стабилизация лизосом, антиоксидантный эффект, подавление синтеза окиси азота (NO).
Анальгезирующее действие: — нарушение синтеза простагландинов; — нарушение процессов освобождения и активизации медиаторов боли; — понижение активности протеолитических ферментов. Жаропонижающее действие: — подавление активности ЦОГ-2 → уменьшение синтеза ПГЕ2 → восстановление равновесия центров теплопродукции и теплоотдачи; — расширение сосудов кожи и повышение теплоотделения.
Ревматические заболевания, неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата, воспаления, болевой синдром средней интенсивности (головная, зубная боль, дисменорея и др.), почечная и печеночная колики, лихорадка, в качестве антиагреганта (кислота ацетилсалициловая). Геморрагический синдром, поражение слизистой ЖКТ, бронхоспазм, нарушение функции почек, печени, нарушение родовой деятельности, угнетение кроветворения (производные пиразолона).
Избирательные ингибиторы ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, целекоксиб Селективно ингибирует ЦОГ-2, подавляет синтез ПГ в очаге воспаления. Угнетает перекисное окисление липидов, ингибирует высвобождение миелопероксидазы. Не влияет на гемостаз. Ревматоидный артрит, реактивные артриты, остеоартроз, бурситы, тендениты; болевой синдром средней интенсивности. Диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, эзофагит, гастродуоденальные язвы, запор, диарея, метеоризм; головокружение, головная боль, сонливость; отеки, повышение АД, повышение креатинина и/или мочевины в сыворотке крови, угнетение кроветворения, фотосенсибилизация, аллергические реакции.

3.3. Противоаллергические средства

Аллергия (гиперчувствительность) – явление, в основе лежит повреждение, вызываемое иммунной реакцией на аллергены. Таким образом, аллергия в включает в себя все основные признаки воспаления с одной принципиальной разницей: аллергическое воспаление имеет специфическую направленность против определенного патогенного агента (аллергена). При этом происходит объединение универсальной реакции воспаления с иммунологической реакцией, обеспечивающей специфическое антигенное узнавание и элиминацию аллергена.

Фармакотерапия аллергических заболеваний основана на применении следующих групп лекарственных препаратов: глюкокортикостероиды, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, стабилизаторы мембран тучных клеток, антилейкотриеновые препараты. Симптомы аллергических заболеваний вызываются рзличными медиаторами, но только гистамин через стимуляцию Н1-рецепторов участвует практически во всех проявлениях указанной патологии, что позволило рассматривать данное вещество как один из важнейших медиаторов аллергии.

Противогистаминные средства блокируют чувствительные к гистамину рецепторы тканей и препятствуют развитию вызванного медиатором спазма гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, предупреждают расширение сосудов и повышение их проницаемости, уменьшают зуд, понижают секреторную активность желез.

Таблица 3.6.Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов



Препараты Механизм действия, Фармакологические эффекты Побочные эффекты, противопоказания
I поколения: дифенгидрамин (димедрол), клемастин (тавегил), прометазин (пипольфен), хлоропирамин (супрастин), мебгидролин (диазолин), квифенадин (фенкарол)   Блокада Н1-гистаминовых рецепторов → повышение тонуса и понижение проницаемости сосудов, уменьшение интенсивности зуда, понижение тонуса гладкой мускулатуры бронхов и кишечника. Фармакодинамические особенности: неполное связывание с Н1-рецепторами в терапевтических дозах; кратковременность действия; связывание М-холинорецепторов, 5НТ-рецепторов, α- адренорецепторов, D-рецепторов; местноанестезирующее и хинидиноподобное действие; седативное действие; стимуляция аппетита; дисфункция желудочно-кишечного тракта; привыкание Головокружение, сонливость, сухость во рту, расстройства координации, тошнота, диарея, гастралгия, раздражение слизистой желудка, парестезии, повышенная утомляемость. Противопоказания: гиперчувствительность, гипертрофия предстательной железы, закрытоугольная глаукома, язвенная болезнь, воспалительные заболевания ЖКТ в фазе обострения.
II поколения: лоратадин (кларитин), акривастин (семпрекс), цетиризин (зиртек, цетрин), эбастин (кестин) III поколения: цетиризин (ксизал), дезлоратадин (эриус), терфенадин (телфаст) Фармакодинамические особенности: очень высокая специфичность и сродство к Н1-рецепторам; быстрое начало действия; достаточная продолжительность основного эффекта; отсутствие блокады других типов рецепторов; непроницаемость через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах; отсутствие связи абсорбции с приемом пищи; отсутствие привыкания В редких случаях — тошнота, сухость во рту, утомляемость, головная боль, седация, кашель, аллергические реакции — возможна кожная сыпь. Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, лактация, детский возраст (до 2-6 лет).

3.4. Иммунотропные средства

Таблица 3.7. Иммуномодуляторы (иммуностимуляторы)


Препарат Механизм действия и фармакологические эффекты
Ликопид Стимуляция эффекторных функций фагоцитов; стимуляция лейкопоэза
Полиоксидоний Стимуляция активности тканевых и циркулирующих моноцитов/макрофагов; антиоксидантное и детоксицирующее действие
Тактивин Усиление миграции предшественников Т-клеток и их созревание в тимусе
Интерфероны Стимуляция Th1-ответа; блокада сигнальных путей факторов роста опухолей; блокада сборки вирусов
Колониестимулирующие факторы Индукция дифференцировки предшественников лейкоцитов в костном мозге и выход лейкоцитов в кровь

Таблица 3.8. Иммуносупрессанты

Группа Механизм действия Побочные эффекты
Цитостатики (метотрексат, циклофосфамид и др.), см. раздел «Противоопухолевые средства» Антипролиферативное действие на лимфоциты Угнетение кроветворения, угнетение репаративных процессов в ЖКТ, репродуктивной системе
Внутривенные иммуноглобулины (иммуноглобулин человека нормальный) Снижение титра аутоантител, нейтрализация циркулирующих антител, ингибирование синтеза иммуноглобулинов Индивидуальная непереносимость, гриппоподобный синдром
Циклоспорин А Нарушение синтеза Т-хелперами Ил-2 и экспрессии рецептора ИЛ-2 на Т-эффекторах Нефротоксичность, повышение АД, тремор, парестезии, гепатотоксичность, пневмосклероз

Препараты данной группы применяют для лечения тяжелых аутоиммунных процессов, тяжелой атопии, опухолей, для предотвращения отторжения трансплантата. Наиболее общий побочный эффект всех препаратов, за исключением внутривенных иммуноглобулинов, вторичной иммунодефицитное состояние.

Таблица 3.8. Терапевтические моноклональные антитела


Препарат Механизм действия Мишень Показания к применению Побочное действие
Инфликсимаб Химический антагонизм ФНОα Ревматоидный артрит, болезнь Крона Аллергические реакции, пирогенные реакции
Омализумаб IgE Бронхиальная астма
Даклизумаб Клеточная цитотоксичность Рецептор к ИЛ-2 Отторжение трансплантата, аутоиммунные заболевания

Задания для самоподготовки:

Задание 1. Укажите побочные эффекты системных и топических ГКС


Препарат   Побочный эффект Блокаторы циклооксигеназы ГКС для приема внутрь ИГКС ГКС – мазь
Уровень глюкозы в плазме крови      
Перераспределение жира      
Синтез и распад белков      
Реабсорбция натрия        
Секреция калия        
Задержка воды        
Глаукома        
Изъязвление слизистой ЖКТ      
Иммунная система        
Нейтрофилы        
Моноциты        
Лимфоциты        
Эозинофилы        
Эритроциты        
Тромбоциты        
Регенеративные процессы      
Атрофия кожи        
Остеопороз        
Задержка роста у детей      

Использовать следующие обозначения:

+ — наличие эффекта; — — отсутствие эффекта; ↓ — понижение (числа, функции);

↑ — усиление.

Задание 2. Укажите группы средств в соответствии с показаниями к применению:

Показания Группа средств
Ревматические болезни  
Головная, зубная боль  
Лихорадка  
Заболевания суставов неревматической природы  
Почечная колика  
Бронхиальная астма  
Аллергические реакции  

Задание 3. Побочные эффекты НПВП


Побочный эффект Кислота ацетилса- лициловая Метамизол Индоме- тацин Ибупро- фен Диклофенак Натрия Пирокси- кам Целекоксиб
Бронхоспазм                
Поражение слизистой ЖКТ              
Синдром Рея                
Поражение почек              
Головная боль              
Угнетение кроветворения              
Тромбозы, повышение риска инфарктов, инсультов              

Частота побочного эффекта: + — редкий; ++ — частый; +++ — очень частый; ± — возможный

Задания для самоконтроля


I. К ингаляционным глюкокортикостерондным относятся все, кроме:

1) будесонида; 2) кромогликата натрия; 3) беклометазона; 4) флунизолида.

_______________________

II. Основным механизмом действия нестероидных противовоспалительных средств является:

1) антипростогландиновый; 2) антибактериальный; 3) антигистаминный; 4) торможение реакции антиген-антитело

_______________________

III. Основными побочными эффектами всех нестероидных противовоспалительных средств являются:

1) гастротоксический; 2) гепатотоксический; 3) нефротоксический; 4) кардиотоксический.

_______________________

IV. Минералокортикоидный эффект наиболее выражен у:

1) преднизолона; 2) полькортолона; 3) дексаметазона; 4) триамсинолона

_______________________

V. Как влияют ГКС на клеточный состав крови?

1) величивают число лимфоцитов; 2) уменьшают число лимфоцитов; 3) увеличивают число нейтрофилов; 4) уменьшают число нейтрофилов; 5) увеличивают число эозинофилов; 6) уменьшают число эозинофилов.

_______________________

VI. Отметить ответы, соответствующие вопросам:

1. Средство, ингибирующее фосфолипазу А2

2. Средства, противовоспалительное действие которого связано с избирательным подавлением активности ЦОГ-2

3.Средство, оказывающее наиболее выраженное противовоспалительное действие

4. Средства, неизбирательно ингибирующее ЦОГ-1 и ЦОГ-2

5. Средство, оказывающее наиболее выраженное гематотоксическое действие

А. Индометацин

Б. Преднизолон

В. Мелоксикам

Г. Метамизол натрия

Д. Диклофенак-натрий

Е. Целекоксиб

Ж. Кислота ацетилсалициловая

__________________________________________________________________________

VII. Побочные эффекты кислоты ацетилсалициловой:

1) нарушения слуха; 2) аллергические реакции; 3) лейкопения; 4) диспепсические явления; 5) изъязвление желудочно-кишечного тракта; 6) желудочные кровотечения;

7) отеки; 8) угнетение дыхания.

_______________________

VIII. Отметить особенности целекоксиба по сравнению с диклофенаком натрия:

1) более избирательно, в сравнении с диклофенаком, ингибирует ЦОГ-2; 2) в равной степени ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2; 3) по противовоспалительной активности сопоставим с диклофенаком; 4) по противовоспалительной активности уступает диклофенаку; 5) реже вызывает поражения слизистой желудочно-кишечного тракта; 6) чаще вызывает нарушение функции печени.

_______________________

IX. При лечении производными пиразолона развиваются следующие побочные эффекты:

1) нарушения слуха; 2) аллергические реакции; 3) лейкопения; 4) диспепсические явления; 5) изъязвление желудочно-кишечного тракта; 6) желудочные кровотечения;

7) отеки; 8) угнетение дыхания.

_______________________

X. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов блокируют следующие эффекты гистамина;

1) расширение сосудов; 2) усиление желудочной секреции; 3) зуд кожи; 4) понижение АД; 5) повышение проницаемости капилляров; 6) спазм бронхов.

_______________________

XI. При аллергических реакциях замедленного типа применяют:

1) кромогликат-натрия; 2) блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов; 3) глюкокортикоиды; 4) β2-адреномимтетики; 5) цитостатики; 6) препараты интерферонов.

_______________________

XII. Отметить побочные эффекты, которые могут наблюдаться при применении антигистаминных препаратов I поколения:

1) сухость во рту; 2) общая слабость; 3) головокружение; 4) нарушения ритма сердца; 5) бронхоспазм; 6) понижение АД; 7) седативное действие.

_______________________

XIII.Преимущества антигистаминных препаратов 2-го поколения:

1) высокое сродство к Н1-рецепторам; 2) высокая проходимость через гемато-энцефалический барьер; 3) отсутствие седативного действия; 4) отсутствие привыкания; 5) одновременная блокада М-холинорецепторов; 6) все перечисленное.

_________________________

XIV. Определите препарат по следующим свойствам:

1) относится к группе противоаллергических средств; 2) блокирует Н1-рецепторы; 3) хорошо растворим в жирах; 4) оказывает выраженное седативное действие; 5) при передозировке может вызвать возбуждение ЦНС и судороги.

XV. Определите препарат по следующим свойствам:

1) усиливает миграцию предшественников Т-лимфоцитов и их созревание в тимусе; 2) обладает иммуностимулирующей, антистрессорной и анальгезирующей активностью; 3) применяется при инфекционных, гнойно-септических и аутоиммунных процессах; 4) может вызывать «гриппоподобный» синдром.

_________________________

Источник: studopedia.ru

Классификация нпвс

  1. Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

    1. Производные арилкарбоновых кислот:

      1. Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, холинсалицилат, дифлунизал;

      2. Производные антраниловой кислоты: (фенаматы): мефенамовая кислота, этофенамат.

    2. Производные арилалкановых кислот:

      1. Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак;

      2. Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак;

      3. Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак;

      4. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен.

    3. Производные эноликовой кислоты:

      1. Пиразолидиндионы: фенилбутазон, клофезон;

      2. Оксикамы: пироксикам, теноксикам.

    4. Некислотные производные:

      1. Производные пара-аминофенола: парацетамол;

      2. Производные пиразолона: метамизол;

      3. Производные алканона:набуметон.

  2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

    1. Сульфонанилиды: нимесулид;

    2. Диарилсульфоны: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

  3. Комбинированные средства: артротек.

Производные салициловой кислоты (салицилаты).

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid, Aspirin). МД: В настоящее время считают, что НПВС обладают классическим и альтернативными (дополнительными) механизмами реализации противовоспалительной активности.

КБлокаторы циклооксигеназылассический механизм противовоспалительного действия связан с тем, что молекула ацетилсалициловой кислоты (АСК) связывается с активным центром ЦОГ и ацетилирует остаток серина в положении 530 (ЦОГ-1) или 516 (ЦОГ-2). Такое ацетилирование приводит к тому, что фермент необратимо утрачивает свою активность и не способен осуществлять синтез простагландинов и запускать процесс воспаления. Следует отметить, что до настояшщего времени ацетилсалициловая кислота является единственным известным НПВС, которое необратимо инактивирует ЦОГ. Установлено, что в малых дозах (до 375 мг/сут) АСК блокирует преимущественно ЦОГ-1, тогда как в более высоких дозах – ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия. Данные механизмы доказаны для АСК, но имеются не у всех из остальных НПВС:

  • АСК подавляет активацию NF-B – фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов (IL-1,6,8, TNF-) и молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1). В отсутствие синтеза этих цитокинов подавляется активность хронического воспалительного процесса.

  • Показано, что при воспалении в ткани активируется NO-синтаза II типа, которая образует оксид азота (NO) – мощный индуктор синтеза ЦОГ-2. АСК связывается с NO-синтазой и нарушает продукцию NO. В результате в клетке снижается синтез новых молекул ЦОГ-2 и продукция простагландинов под ее влиянием.

  • АСК тормозит процессы ПОЛ и нарушает процесс генерации свободных радикалов, стабилизирует мембрану лизосом и уменьшает выделение протеолитических ферментов из них в очаг воспаления. Оба этих эффекта защищают клеточные структуры от повреждения.

  • АСК изменяет конформацию фосфолипазы С и G-белков мембраны клетки. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала в клетках иммунной системы и подавлению хронической воспалительной реакции.

  • АСК подавляет гликолиз и аэробное дыхание, снижает уровень дегидрогеназ дыхательной цепи, разобщает окисление и фосфорилирование. В результате этого снижается синтез АТФ и энергетическое обеспечение воспалительного процесса.

ФЭ: Все НПВС и ацетилсалициловая кислота в том числе оказывают 4 основных фармакологических эффекта:

  1. Противовоспалительный эффект. Подавляя активность ЦОГ и NF-B АСК нарушает образование простагландинов и цитокинов в очаге воспаления, тормозит развитие воспалительного процесса. Поскольку синтез простагландинов во время воспаления связан с активностью ЦОГ-2, подавление воспалительной реакции под влиянием АСК обусловлено блокадой именно этой изоформы фермента. Следует отметить, что все НПВС (и АСК в том числе) уступают глюкокортикостероидам по своей противовоспалительной активности.

  2. Анальгезирующий эффект. НПВС уменьшают болевые ощущения. Полагают, что в развитии этого эффекта играет роль также несколько механизмов:

  • НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в болевом очаге. Простагландины необходимы для работы ноцицепторов (рецепторов, которые воспринимают чувство боли). Это т.н. периферический анальгетический эффект.

  • НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в ядрах таламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется.

  • НПВС стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая связывается с NMDA и AMPA рецепторами глютаминовой кислоты и блокирует эти рецепторы. Поскольку рецепторы глютамата блокируются, передача болевых импульсов нарушается.

  • НПВС вызывают выброс опиатных пептидов – эндорфинов из ядер антиноцицептивной системы. Эндорфины тормозят ноцицептиную систему и нарушают проведение болевых импульсов.

АСК устраняет боли слабой и средней интенсивности, носящие, как правило, соматический характер: боли в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, головная и зубная боли. К сожалению, при висцеральных болях (воспаления внутренних органов, почечная и печеночная колики) АСК уступает опиоидным анальгетикам (морфиноподобным средствам). В целом, анальгетический эффект НПВС имеет ряд отличий от анальгетического эффекта опиоидных анальгетиков (см. табл.3.)

Таблица 3. Сравнительная характеристика анальгетического эффекта НПВС и опиоидов

Признак

НПВС

Опиоидные анальгетики

  1. Вид боли

  2. Характер эффекта

  1. Применение для профилактики боли

  2. Спазмогенный эффект

  3. Привыкание

  4. Лекарственная зависимость

Соматическая

Снижают интенсивность боли не влияя на эмоциональное ее восприятие

Неэффективно

Отсутствует

Не развивается

Не развивается

Любая

Снижают интенсивность и эмоциональное восприятие боли

Возможно и эффективно

Имеется

Развивается

Развивается

  1. Антипиретический (жаропонижающий) эффект. АСК снижает повышенную температуру тела, но не влияет на нормальную температуру тела. Механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса.

В гипоталамусе имеется особая группа нейронов – термоустановочный центр (ТУЦ). Этот центр генерирует постоянный сигнал (sent point), с которым сравнивается температура притекающей к мозгу крови. Если температура крови ниже этого сигнала, то нейроны ТУЦ начинают синтезировать PgE2, под влиянием которого активность центра теплопродукции возрастает. Если же температура крови выше этой точки, синтез простагландинов прекращается и активируется центр теплоотдачи.

При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной системы (макрофаги) вырабатывают пирогены (IL-1,6, ФНО-), которые резко повышают установочный сигнал и нейроны ТУЦ воспринимают нормальную температуру крови как «пониженную». В ТУЦ начинается интенсивный синтез PgE2 и активность центра теплопродукции возрастает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов и активация центра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра теплоотдачи. В итоге, лишнее тепло удаляется из организма путем излучения (расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы).

Блокаторы циклооксигеназы

Схема 4. Механизм антипиретического эффекта нестероидных противовоспалительных средств. Термоустановочный центр (ТУЦ) гипоталамуса постоянно генерирует эталонный сигнал, с которым сравнивается температура притекающей крови. Если она ниже этого сигнала, в ТУЦ под влиянием ЦОГ происходит синтез PgE2, который поступает в центры терморегуляции гипоталамуса. Под влиянием PgE2 активность центра теплопродукции (ЦТП) возрастает, а активность центра теплоотдачи (ЦТО) снижается. Результатом этого является термогенез и повышение температуры тела. При воспалении ряд цитокинов (ФНО, IL-1,6) повышают эталонный сигнал, поэтому нормальная температура тела воспринимается регуляторным центром как пониженная. НПВС нарушают выработку PgE2 и стимуляция ЦТП прекращается, при этом активность ЦТО возрастает.

  1. Антиагрегационный эффект. Прием АСК нарушает реакцию склеивания (агрегации) тромбоцитов и приводит к некоторому удлинению времени кровотечения. Это связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно. Однако, в большей степени под влиянием НПВС нарушается синтез тромбоксана. Это связывают со следующими особенностями:

  • ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию НПВС, чем ЦОГ эндотелия. Поэтому, низкие концентрации АСК блокируют главным образом фермент тромбоцитов и не влияют на синтез простациклина в эндотелии.

  • Тромбоциты – безъядерные клетки. После того, как АСК необратимо нарушит активность ЦОГ, новый фермент до конца жизни тромбоцита не образуется. Синтез тромбоксана возобновится только после того, как из костного мозга выйдут новые тромбоциты. В клетках эндотелия имеется ядро. Поэтому уже через несколько часов вместо инактивированной ЦОГ в клетках образуется новая ЦОГ, которая обеспечивает синтез простациклина.

В итоге, после применения АСК синтез тромбоксана резко сокращается и на этом фоне преобладает синтез простациклина. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов, нарушает образование тромбоцитарных тромбов, улучшает текучесть крови и предупреждает спазм мелких сосудов (т.е. он улучшает реологические свойства микроциркуляторного русла).

Ацетилсалициловая кислота оказывает воздействие на обмен уратов. В дозе до 2,0 г/сут она снижает их экскрецию и концентрация мочевой кислоты в крови повышается. В дозе более 4,0 г/сут она увеличивает экскрецию уратов и уровень мочевой кислоты в крови падает.

ФК: Всасывание АСК при пероральном приеме происходит в желудке и верхней части тонкого кишечника. АСК представляет собой слабую кислоту с рКа=3,5. Если рН желудка находится на таком уровне 50% молекул АСК находятся в неионизированном состоянии и способны быстро всасываться. При повышении рН более 3,5 доля неионизированных молекул снижается и всасывание АСК замедляется. Если же рН желудочного сока понижается менее 3,5, доля неионизированных молекул возрастает (при рН=1,5 она составляет 99%) и скорость всасывания АСК резко увеличивается. В то же время увеличивается и накопление АСК в клетках слизистой желудка (где рН находится на уровне 7,4 и 99,99% молекул АСК переходят в ионизированное состояние). Это приводит к тому, что вероятность повреждения защитного слизистого барьера желудка увеличивается.

В связи с вышеизложенным, при необходимости длительного применения АСК как противовоспалительного средства ее рекомендуют принимать после еды, растворив таблетку в ¼ стакана воды. В этом случае пища будет играть роль стимулятора секреции кислоты и буфера, который поддерживает рН желудочного сока на уровне 2,5-3,5. Напротив, при однократном введении АСК в качестве анальгетика ее можно применять и натощак, т.к. в этом случае абсорбция будет протекать быстрее и эффект проявится раньше.

В крови 50-70% АСК находится в связанном с белком состоянии. При этом, даже связанная с белком форма лекарства сохраняет свою биологическую активность (!). Сразу после введения АСК подвергается воздействию эстераз плазмы крови, эритроцитов и печени под влиянием которых до 50% АСК деацетилируется в салициловую кислоту еще до того, как она поступит в системный кровоток (пресистемная элиминация). Салицилаты хорошо проникают во все органы и ткани, однако диффузия через ГЭБ протекает медленно и менее полно.

Окончательный метаболизм АСК происходит в печени, при этом образуется до 6 метаболитов. Процесс метаболизма АСК является насыщаемым, т.е. мощность ферментов, которые его обеспечивают ограничена. Поэтому в низких дозах элиминация АСК протекает в соответствии с кинетикой первого порядка (скорость выведения и эффект пропорциональны концентрации), но если доза АСК превысит мощность ферментов метаболизма, то кинетика кислоты переходит на нулевой порядок (т.е. скорость выведения становится постоянной величиной, а эффект скачкообразно возрастает).

Показания для применения и режим дозирования:

  1. Лечение ревматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический и подагрический артрит, синдром Рейтера). АСК применяют в расчете на противовоспалительный и анальгетический эффекты. Их прием позволяет быстро добиться контроля над проявлениями заболевания, но следует помнить, что эффект АСК симптоматический, т.е. она позволяет быстро устранить все беспокоящие пациента симптомы, но при этом не способна существенно повлиять на течение заболевания. После однократного применения эффект сохраняется около 4 часов. АСК назначают по 4,0-6,0 г/сут в 3-4 приема.

  2. Лечение болевого синдрома различной этиологии:

  • головные и зубные боли, послеоперационные боли, боли при альгодисменорее;

  • боли при неврологических заболеваниях: невралгия, радикулиты, ишиас, люмбаго;

  • боли при неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата: остеоартрозы, миозиты, тендиниты, бурситы, бытовые и спортивные травмы.

АСК применяют в дозе 1,5-2,0 г/сут в 3 приема.

  1. Лечение лихорадки (гиперпирексии) при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Как правило, АСК назначают только в том случае если температура тела больше 38,5С. Это связано с тем, что при температуре до 38С в организме усиливается синтез защитных факторов (интерферонов, иммуноглобулинов) и снижать такую температуру нецелесообразно. В то же время у тех пациентов, которые ранее имели судорожный синдром снижение температуры тела возможно и при более низких ее значениях (если температура выше 37,5С). Это связано с тем, что повышение температуры тела может спровоцировать т.н. «фебрильные» судороги. Обычно в качестве антипиретика АСК применяют в дозе 500 мг, при необходимости прием повторяют каждые 4 часа (но не более 2,0 г/сут).

  2. Для снижения агрегации тромбоцитов и улучшения реологических свойств крови у пациентов с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным ишемическим инсультом. АСК назначают в дозе 50-375 мг/сут в один прием каждый день или через день обычно в вечернее время.

НЭ:

  • Эрозивно-язвенное повреждение слизистой оболочки желудка, кишечника (НПВС-гастропатия). Характеризуется образованием эрозий, язв и кровоизлияний в слизистые оболочки ЖКТ. Этот эффект АСК является дозозависимым и при использовании в дозе менее 300 мг/сут риск развития гастропатии уменьшается в 2 раза, а при использовании дозы 150 мг/сут – в 4 раза.

Полагают, что развитие этого эффекта связано с нарушением синтеза PgE2 в слизистой оболочке желудка и кишечника вследствие угнетения активности ЦОГ-1. Недостаток PgE2 приводит к снижению синтеза защитной слизи и усилению синтеза соляной кислоты и пепсина. Для профилактики и лечения данного нежелательного эффекта прием АСК можно сочетать с назначением Н2-блокаторов (фамотидина), ингибиторов протонной помпы (омепразола) или синтетических аналогов PgE2 (мизопростол).

  • «Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля. Сочетание полипоза носа, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст) или 5-липоксигеназы (зилеутон).

  • АСК способна нарушать синтез простагландинов в канальцах почек. Это может приводить к нарушению почечной гемодинамики: снижать гломерулярную фильтрацию, уменьшать образование мочи, приводить к задержке жидкости и электролитов, развитию отеков. Поскольку большинство диуретиков реализуют свой эффект на уровне канальцев нефрона следует помнить, что их совместное применение с АСК может приводить к нарушению мочегонного действия этих лекарств. В последнее время было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также реализуется при участии простагландинов почек, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией назначение АСК может приводить к снижению эффективности гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ.

  • Геморрагический синдром. АСК повышает риск развития кровотечений. Это связано, с одной стороны, со способностью АСК нарушать синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах, а с другой стороны, блокировать активацию в печени II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови (последний эффект имеет место если доза АСК превышает 5,0 г/сут).

  • Синдром Рейе (гемолитико-уремический синдром). Развивается при назначении АСК детям до 12 лет, особенно на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь и коревая краснуха). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени (с резким повышением уровня холестерина и трансаминаз в сыворотке крови). Сопровождается высокой (более 80%) летальностью.

  • Передозировка АСК («салицилизм»). Развивается при случайном или преднамеренном применении высоких доз АСК и связана с образованием из АСК салициловой кислоты в процессе метаболизма. Симптомы передозировки представлены в таблице 4.

Таблица 4. Симптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты.

Доза

Концентрация

Эффект

150-200 мг/кг

50-80 мг/дл

  • звон в ушах;

  • гипервентиляция вследствие стимулирования дыхательного центра;

  • респираторный алкалоз в связи с потерей СО2

200-300 мг/кг

80-110 мг/дл

  • сильная одышка;

  • гипертермия вследствие разобщения окисления и фосфорилирования;

  • метаболический ацидоз в связи с усилением анаэробного гликолиза.

300-500 мг/кг

110-160 мг/дл

  • коллапс;

  • кома, судороги;

  • гипопротромбинемия.

> 500 мг/кг

> 160 мг/дл

  • почечная недостаточность;

  • дыхательная недостаточность.

  • Перенашивание беременности и слабость родовых сил. Связана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ЦОГ-1.

  • В опытах на животных было показано тератогенное действие АСК.

ФВ: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; «шипучие» таблетки по 500 мг.

Дифлунизал (Diflunisal, Dolobid). Относится к неацетилированным салицилатам, поэтому в ходе его метаболизма не происходит образования салициловой кислоты и не возникают явления салицилизма.

МБлокаторы циклооксигеназыеханизм действия дифлунизала аналогичен АСК, однако, он обратимо блокирует ЦОГ, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ЦОГ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ЦОГ).

ФЭ: Дифлунизал лишен антипиретического эффекта. Полагают, что это связано с тем, что он практически не проникает через ГЭБ. Так, распределение кровь:ликвор для АСК составляет 5:1, тогда как для дифлунизала оно равно 100:1.

Дифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. Заметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

Дифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие АСК и сохраняется 8-12 часов. Установлено, что при повторных введениях дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. Т.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создания в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

В отличие от АСК дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

Показания для применения и режимы дозирования:

  • Ревматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевания с поражением опорно-двигательного аппарата. Применяют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

  • Лечение болевого синдрома при невралгиях, невритах, зубной боли и альгодисменорее. Применяют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

НБлокаторы циклооксигеназыЭ: Нежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам АСК, однако, НПВС-гастропатия при его приеме возникает значительно реже, а синдром Рейе для дифлунизала не был описан.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Холинсалицилат (Choline salicylate). Представляет собой соединение холина с салициловой кислотой. Поскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развития салицилизма.

Механизм действия холина салицилата связан с его способностью обратимо угнетать активность ЦОГ.По фармакологическим эффектам анпоминает АСК, но при системном введении очень часто вызывает развитие НПВС-гастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

Применение и режим дозирования:

  • В виде капель в уши применяют местно для лечения отитов – воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

  • Лечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Наносят тонким слоем в виде геля 3-4 раза в сутки, слегка втирая в кожу.

  • Внутрь как антипиретическое средство применяют при лихорадке у детей, а аткже для лечения острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Назначают в виде сиропа по 150-300 мг 3-4 раза в день.

ФВ: сироп 10% во флаконах по 150 мл, капли ушные (Otinum) 20% во флаконах по 10 мл.

Источник: studfile.net

НПВС (нестероидные противовоспалительные средства

  • Преимущества
  • Недостатки
  • Цели применения

Ингибиторы циклооксигеназы

Препарат Цена Популярность[1] Уровень изученности
Парацетамол 40±5 руб 32 761 диаграмма исследований?

Стероидные средства

Воспаление является универсальной реакцией организма на воздействие разнообразных экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, к которым относятся возбудители бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций, а также аллергены, физические и химические стимулы. Они вызывают как местные, так и общие (генерализованные) реакции. Воспалительные реакции, возникающие при многих формах патологии инфекционной и неинфекционной природы, могут быть чрезмерно выраженными, что приводит к нарушению функции органов и тканей. Отсюда ясно, что, помимо этиотропной терапии (если она возможна), рациональное подавление процесса воспаления имеет большое практическое значение. В настоящее время противовоспалительные средства являются обязательным компонентом фармакотерапии многих заболеваний и патологических состояний.

Воспаление — сложный процесс, регулируемый многими эндогенными веществами. Последние продуцируются различными клеточными элементами, участвующими в воспалении (тучные клетки, полиморфноядерные лейкоциты, моноциты/ макрофаги, клетки эндотелия, тромбоциты). Они секретируют такие биологически активные вещества, как простаноиды, лейкотриены, NO, фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ; PAF1), гистамин, некоторые интерлейкины и др. Такие соединения называют медиаторами воспаления. Поэтому возможности фармакологической регуляции воспаления довольно разнообразны. Обычно они сводятся к подавлению выработки и высвобождения веществ, стимулирующих процесс воспаления.

С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе (схема 26.1; табл. 26.1). Нередко метаболиты арахидоновой кислоты называют эйкозаноидами (от греч. eicosa — двадцать). Арахидоновая кислота является полиненасыщенной жирной кислотой, состоящей из 20 углеродных атомов. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:

1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простаноидов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют глюкокортикоиды.

2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).

3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).

4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зилеутон).

5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для ЛTD4 зафирлукаст).

6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алпразолам).

7. Ингибирование цитокинов и их рецепторов: антагонисты фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α,TNF-α (От tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей.) -адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб; блокаторы рецепторов интерлейкина-1 (ИЛ-1;IL-1) — анакинра.

В таблице 26.2. приведены простаноиды и лейкотриены, их препараты и производные, а также вещества, влияющие на биосинтез эндогенных лигандов и их рецепторы. Все это дано применительно к периферическим тканям.

Противовоспалительные средства по химическому строению принято подразделять на стероидные и нестероидные.

Таблица 26.1. Простаноиды, их рецепторы и вызываемые эффекты

Простаноид Рецептор Основной эффект
ПГЕ21 ЕР ЕР1 Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта
ЕР2 Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта
ЕР3 Сокращение мышц бронхов, матки; угнетение секреции железами желудка НС1 и повышение секреции слизи; угнетение липолиза; снижение высвобождения медиаторов в вегетативной нервной системе
ЕР4 Вазодилатация
ПГF FP Сокращения матки
ПГD2 DP Вазодилатация (мезентеральных, коронарных, почечных сосудов) и вазоконстрикция (легочных сосудов); угнетение агрегации тромбоцитов; релаксация матки и мышц желудочно-кишечного тракта
ПГ12(простациклин) IP Угнетение агрегации тромбоцитов; вазодилатация
ТХА2(тромбоксан) TP Стимуляция агрегации тромбоцитов; вазоконстрикция

1 Неизвестен тип рецепторов для следующих эффектов ПГЕ2: повышение температуры тела, угнетение пролиферации Т-лимфоцитов, угнетение активации макрофагов, стимуляция высвобождения кортикостероидов и эритропоэтина.

Таблица 26.2. Метаболиты арахидоновой кислоты, их препараты и синтетические производные, ингибиторы их биосинтеза и блокаторы рецепторов

Эндогенные лиганды Препараты эндогенных лигандов Синтетические производные эндогенных лигандов Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) Ингибиторы других ферментов Блокаторы рецепторов
Простагландин F

Простагландин Е2

Простагландин Е1

Динопрост

Динопростон

Апростадил

Карбопрост

Мизопростол

Ингибиторы ЦОГ-1

Кислота ацетилсалициловая в малых дозах

Ингибиторы ЦОГ-1-2

Кислота ацетилсалициловая

Ибупрофен 

Диклофенак-натрий

Индометацин

Пироксикам

Ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Простациклин (ПП2) Эпопростенол
Тромбоксан

(ТХА2)

Ингибиторы ЦОГ-1

Ингибиторы ЦОГ-1-2

Ингибиторы тромбоксан-синтазы

Дазоксибен

Блокаторы тромбоксановых рецепторов

Дальтробан

Лейкотриены

(цистеинил-

CysLT)

Ингибиторы

5-липоксигеназы

Зилеутон

Блокаторы

лейкотриеновых

(CysLT)

рецепторов

Зафирлукаст

К стероидным противовоспалительным средствам относятся глюкокортикоиды. Считается, что в механизме их противовоспалительного действия важное место занимает ингибирующее влияние на продукцию цитокинов (интерлейкина-1, фактора некроза опухолей альфа) Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан также с угнетением фосфолипазы А2, необходимой для синтеза арахидоновой кислоты (схема 26.2). Имеются данные о том, что сами глюкокортикоиды не оказывают прямого действия на фосфолипазу, а способствуют синтезу и высвобождению группы эндогенных протеинов — липокортинов(синоним — аннексины), которые и ингибируют указанный фермент. Учитывая, что глюкокортикоиды оказывают влияние на уровне синтеза арахидоновой кислоты, в их противовоспалительном действии имеет значение угнетение синтеза не только простаноидов, но и оксикислот и лейкотриенов, а также ФАТ (см. схему 26.1). Кроме того, имеются данные, что глюкокортикоиды угнетают индукцию циклооксигеназы-2. Это связано либо с угнетением специального протеина (АР-1), активирующего транскрипцию этого фермента, либо с действием на соответствующий ген. Более подробно о фармакодинамике глюкокортикоидов см. Гормональные препараты.

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана). За последние годы показано, что существуют по крайней мере две разновидности циклооксигеназ — 1-го и 2-го типов. Циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1; COX-1 (аббревиатура, принятая в англоязычной литературе (от cyclooxygenase).) продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. Продукция циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в значительной степени индуцируется процессом воспаления. Однако ЦОГ-2 образуется и в отсутствие воспаления (в ЦНС, почках, костях, репродуктивных органах, в некоторых опухолях). Поэтому начался поиск веществ, влияющих на различные типы циклооксигеназ. Наибольший интерес вызывает поиск избирательных ингибиторов ЦОГ-2, так как это, обеспечивая противовоспалительный эффект, снижает вероятность развития многих побочных проявлений, связанных с ингибированием физиологического (не связанного с воспалением) биосинтеза простаноидов. Первые избирательные ингибиторы ЦОГ-2 получены и прошли клинические испытания, поэтому нестероидные противовоспалительные средства целесообразно классифицировать следующим образом (схема 26.3).

I. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 + ЦОГ-2)

Производные салициловой (ортооксибензойной) кислоты 

Кислота ацетилсалициловая

Производные антраниловой (ортоаминобензойной) кислоты

Кислота мефенамовая Кислота флуфенамовая

Производные индолуксусной кислоты

Индометацин

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак-натрий

Производные фенилпропионовой кислоты

Ибупрофен

Производные нафтилпропионовой кислоты

Напроксен

Оксикамы

Пироксикам Лорноксикам

II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

Целекоксиб

Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Как уже отмечалось, механизм противовоспалительного действия этих препаратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, необходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов (см. схему 26.1). Это приводит к снижению таких проявлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы; рис. 26.1). Как известно, простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механическим стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов (ПГЕ2, ПГF, ПП2) предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.

Обычно анальгетический эффект таких препаратов особенно выражен при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходят высвобождение и взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления. Как было отмечено, простагландины вызывают гиперальгезию, и на этом фоне болевая реакция на брадикинин, гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно усиливается (как и в ответ на механическое раздражение). Поэтому подавление синтеза простагландинов приводит к болеутоляющему эффекту, что при воспалении проявляется особенно ярко.

Особое положение занимает кеторолак. Является производным гетероарилуксусной кислоты. Из ингибиторов периферической циклооксигеназы он наиболее эффективен как болеутоляющее средство и в этом отношении сопоставим с опиоидными анальгетиками. Однако противовоспалительное действие выражено у него в небольшой степени. Оказывает также жаропонижающее и анти-агрегантное действие. Биодоступность при энтеральном введении 80-100%. Применяется для подавления боли в послеоперационном периоде, при опухолях, травмах, при родах, почечной колике. Вводят внутрь и внутримышечно через 4-6 ч. При длительном применении выражено отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт (изъязвление слизистой оболочки) и почки. В связи с этим в ряде стран Европы использование препарата прекращено.

Значение противовоспалительных свойств веществ в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами. С уменьшением отека, инфильтрации тканей снижается давление на рецепторные окончания, что способствует ослаблению болевых ощущений.

Центральный компонент в болеутоляющем действии данной группы препаратов не исключен, что подтверждается на примере парацетамола, у которого периферический компонент (противовоспалительные свойства) практически отсутствует, а болеутоляющий эффект выражен в достаточной степени. И в данном случае имеет значение угнетение синтеза простагландинов, которые образуются в ЦНС. Очевидно, при этом нарушается только проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический компонент боли и ее оценку.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропонижающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простагландинов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е1.

Снижение температуры тела происходит вследствие увеличения теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). Жаропонижающий эффект достаточно отчетлив только при условии применения указанных средств на фоне лихорадки. При нормотермии они практически не изменяют температуру тела.

Из приведенной классификации следует, что большинство применяемых нестероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназ (табл. 26.3).

Таблица 26.3. Ингибирующее влияние ряда препаратов на разные типы циклооксигеназы (ЦОГ)

Препараты Сравнительная ингибирующая активность
ЦОГ-1 ЦОГ-2
Кислота ацетилсалициловая (аспирин) ++ ±
Диклофенак натрий (ортофен, вольтарен) ++ ++
Анальгин (дипирон, метамизол натрий) + ±
Ибупрофен (бруфен) ++
Индометацин (метиндол) +++ ++

* Определялись концентрации препаратов, в которых они ингибируют циклооксигеназу на 50%. Дана примерная относительная активность веществ в отношении разных типов циклооксигеназ (опыты на ЦОГ собак).

(±) — незначительная активность. Количеством (+) обозначена разная степень активности.

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилсалициловую (аспирин).

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При назначении салицилатов в терапевтических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения (а также К+ и Na+), и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На сердечно-сосудистую систему салицилаты влияют мало. Лишь в высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделительную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана (см.Лекарственные средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз).

В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделение АКТГ и соответственно глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению содержания глюкозы в крови.

При введении внутрь салицилаты всасываются частично в желудке, но в основном в тонкой кишке. Абсорбируются быстро и полно. Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают салицилаты через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят главным образом в печени. Образующиеся конъюгаты и неизмененные соединения выделяются почками.

Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгетические средства при невралгии, миалгии, суставных болях.

Не следует злоупотреблять жаропонижающим действием салицилатов. Как известно, лихорадка является защитной реакцией организма, поэтому подавление ее в большинстве случаев дает не положительный, а отрицательный результат. Назначение салицилатов с целью снижения температуры тела целесообразно только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на состоянии организма.

Побочные эффекты при назначении салицилатов проявляются преимущественно диспепсическими явлениями. Так, довольно часты тошнота и рвота. Объясняется это в основном центральным влиянием веществ (на хеморецепторы пусковой зоны рвотного центра) и частично раздражением слизистой оболочки желудка.

Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение; появляются изъязвления, геморрагии. При систематическом приеме кислоты ацетилсалициловой эти явления возникают в значительном проценте случаев. Кроме того, у ряда больных отмечаются звон в ушах, ослабление слуха, аллергические реакции (ангионевротический отек, кожные высыпания, бронхоспазм и др.); в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам.

Привыкание к салицилатам и лекарственная зависимость не развиваются.

При остром отравлении салицилатами наблюдаются нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кислотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический ацидоз). Кроме того, возникают гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.

Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные (см. Лекарственные средства, влияющие на функции органов пищеварения). Первостепенной задачей является устранение нарушений кислотно-основного состояния (предварительно необходимо точно установить характер изменений), а также электролитного и водного баланса. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация — внутривенной инфузией жидкости, гипокалиемия — калия хлоридом. Применение мочегонных (например, фуросемида) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергичной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливание крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии необходимо наружное охлаждение тела.

Хроническое отравление (салицилизм) обычно наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с некоторой их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выражена. Кроме того, возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение хронических отравлений сводится к прекращению введения салицилатов. При наличии геморрагий целесообразно назначить витамин К1. В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конкретных проявлений токсического действия салицилатов.

К производным антраниловой (орто-аминобензойной) кислоты относятся кислота мефенамовая (понстан, паркемед), кислота флуфенамовая (арлеф) и ряд других препаратов. Все они характеризуются выраженными противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В эксперименте по всем этим видам действия они превосходят салицилаты. Однако по эффективности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств производные антраниловой кислоты примерно соответствуют кислоте ацетилсалициловой.

Из желудочно-кишечного тракта производные антраниловой кислоты всасываются хорошо. Частично связываются с белками плазмы. Из организма выделяются в основном почками в виде метаболитов и частично в неизмененном виде.

Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протекающих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляются в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

Кислота нифлумовая (доналгин) несколько более эффективна, чем мефенамовая. Применяется по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные средства.

К производным индолуксусной кислоты относится индометацин (метиндол). Основной эффект этого препарата — противовоспалительный; выражено и анальгетическое действие. Кроме того, у индометацина имеются жаропонижающие свойства.

Индометацин считают одним из наиболее эффективных противовоспалительных средств. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В организме индометацин подвергается биотрансформации, частично выделяется в неизмененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами.

Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при ревматоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его используют также при острой подагре. И в данном случае лечебный эффект связан с противовоспалительным действием, так как экскрецию мочевой кислотыиндометацин не повышает. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью.

Неблагоприятные влияния индометацина наблюдаются у значительной части больных (30-50%). Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психические расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия). В целоминдометацин относится к весьма токсичным препаратам.

Он противопоказан при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и кормящим матерям.

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Он является одним из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-натрия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Из производных фенилпропионовой кислоты в медицинской практике используют препарат ибупрофен(бруфен). Он оказывает выраженное противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие. По противовоспалительной активности близок к бутадиону и превосходит салицилаты.

Эффективен при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови при приеме препарата натощак определяется примерно через 45 мин, а при приеме во время еды или после нее — через 1,5-3 ч. Выделяетсяибупрофен почками, в основном в виде метаболитов. Небольшая часть препарата выводится в неизмененном виде.

Применяют ибупрофен по тем же показаниям, что и индометацин. Переносится он хорошо. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диарея, боли в области живота.

К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен (напросин). Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эффектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Переносится хорошо. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллергические реакции.

К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и др.

Пироксикам аналогичен по свойствам и применению другим неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки). Метаболизируется в печени. Метаболиты и небольшие количества неизмененного вещества выделяются в основном почками.

Производным оксикамов является также лорноксикам (ксефокам). Он относится к неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени снижает агрегацию тромбоцитов.

Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. В организме превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся кишечником (~ 60-65%) и почками (~ 30-35%).

Назначают лорноксикам по тем же показаниям, что и другие нестероидные противовоспалительные вещества. Однако с учетом выраженной анальгетической активности этот препарат применяется в качестве болеутоляющего средства не только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. Вводят препарат 2-3 раза в день.

Побочные эффекты: в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсия, боли, поражение слизистой оболочки желудка, тошнота, диарея), редко угнетение функции печени и почек.

Из производных пиразолона, которые также относятся к нестероидным противовоспалительным средствам, применяют бутадион (фенилбутазон, бутазолидин) и анальгин (метапирин).

Производные пиразолона обладают болеутоляющими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Анальгетическое действие больше выражено у анальгина, противовоспалительное — у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), в связи с чем нашел применение при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического интереса не представляет.

Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.

Все производные пиразолона хорошо и достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация создается через 1-2 ч. Анальгин всасывается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в незначительной степени — в неизмененном виде.

Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном количестве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава периферической крови. Угрожающим моментом является возможность развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим применение анальгина во многих странах существенно сокращено или прекращено полностью.

Бутадион с учетом его противовоспалительной активности в основном применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона наблюдаются очень часто (примерно в 50% случаев). Он может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют.

Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ-1 + ЦОГ-2) в неодинаковой степени влияют на эти типы фермента. ЦОГ-1 в большей степени ингибируют кислота ацетилсалициловая, индометацин, в меньшей — ибупрофен, пироксикам и мефенамовая кислота. Примерно одинаково ингибируют оба типа циклооксигеназ — диклофенак-натрий и напроксен. Соответственно чем больше ингибирование ЦОГ-1, тем чаще возникают побочные явления (изъязвление слизистой оболочки желудка и кровотечения; неблагоприятное влияние на функцию почек: уменьшается клубочковая фильтрация, снижается экскреция ионов натрия и воды).

Большое внимание привлекают избирательные (преимущественные) ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они в основном угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления. Поэтому такие препараты в меньшей степени вызывают побочные эффекты, типичные для нестероидных противовоспалительных средств, неизбирательно ингибирующих циклооксигеназы (например, со стороны желудочно-кишечного тракта).

Одним из первых препаратов этого типа является целекоксиб (целебрекс). Относится к неконкурентным ингибиторам ЦОГ-2. Он в сотни раз более активно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Обладает противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим эффектами. На агрегацию тромбоцитов не влияет, так как ЦОГ-2 в тромбоцитах не образуется. У целекоксиба обнаружена способность предупреждать развитие раковой опухоли и полипоза толстой и прямой кишок. Последнее отмечено и для других нестероидных противовоспалительных средств. Однако это лишь предварительные данные, требующие более тщательных исследований.

Вводят целекоксиб внутрь. Он хорошо всасывается. Препарат почти полностью метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты преимущественно с желчью в кишечник и в меньшей степени — почками.

Применяется при ревматоидном артрите, остеоартритах, в комплексной терапии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.

Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пищеварительного тракта (изъязвления слизистой оболочки, кровотечения, гастропатия наблюдаются реже, чем при применении нестероидных противовоспалительных средств неизбирательного действия). Возможное нефротоксическое действие (проявляется, в частности, задержкой воды, отеками) аналогично по характеру и частоте возникновения вызываемому другими препаратами этой группы (неизбирательными). Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к сульфаниламидам и салицилатам, а также при аллергических состояниях (бронхиальная астма, крапивница). Естественно, что следует иметь в виду и возможную гиперчувствительность к самому целекоксибу.

Избирательные ингибиторы ЦОГ-2 привлекли большое внимание и их стали широко использовать как противовоспалительные средства. Однако, совсем недавно были опубликованы данные о кардиотоксичности одного из таких препаратов — рофекоксиба, проявляющейся в повышенной частоте возникновения инфаркта миокарда. Возможно, что в основе этого лежит активация тромбообразования, в связи с уменьшением содержания в плазме крови простациклина. Полученные данные послужили основанием для прекращения применения рофекоксиба. Появились данные о кардиотоксичности еще одного ингибитора ЦОГ-2 — вальдекоксиба. Закономерен вопрос — типичен ли этот серьезный побочный эффект для всей группы избирательных ингибиторов ЦОГ-2. Судя по имеющимся публикациям больше оснований за то, что это касается только конкретных препаратов, так как для целекоксиба кардиотоксического действия пока отмечено не было. Тем не менее, осторожность при назначении таких препаратов вполне оправдана. Очевидна и необходимость более широких и тщательных исследований наличия кардиотоксичности у всех ингибиторов ЦОГ-2. Это касается и неизбирательных ингибиторов ЦОГ.

Таблица 26.2. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных средств при их введении внутрь

Препарат Биодоступность,  % Скорость накопления максимальной концентрации в плазме крови, ч Связывание с белками плазмы крови, % Метаболизм препаратов, % Время полужизни (t 1/2), ч Выведение неизмененного вещества почками, %
Кислота ацетилсалициловая1 65-70 ~ 0,4 ~ 50 > 951 0,251 1-3
Индометацин ~ 98 ~ 1,3 90 > 65 2-2,5 10-20
Диклофенак-натрий ~ 50 2-3 > 99 > 99 1-1,5 < 1
Ибупрофен > 80 ~ 1,6 > 99 > 99 1,5-2,5 < 1
Напроксен 99 2-4 > 99 > 95 14 < 5
Пироксикам 3-5 99 > 90 50 ~ 5
Лорноксикам 100 1-2 ~ 99 ~ 100 ~ 4 30-35
Целекоксиб 36 ~ 3 ~ 97 > 97 11,2 < 3

1 Кислота ацетилсалициловая быстро превращается в организме в кислоту салициловую.

В качестве противовоспалительных средств при ревматоидном артрите иногда используют препараты золота (кризанол и др.). По принципу действия они существенно отличаются от указанных нестероидных противовоспалительных средств. Их эффект развивается медленно (через 2-3 мес) и сохраняется длительно. Применение препаратов золота ограничивают их относительно высокая токсичность и ряд серьезных побочных влияний (поражение почек, печени, кроветворения, аллергические реакции).

За последнее время большое внимание привлекли антагонисты цитокинов. Как известно, фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) усиливают воспаление. Они увеличивают продукцию простагландинов, а также повышают образование ЦОГ-2. Все это стимулирует развитие воспалительного процесса. Естественно, что антагонисты этих цитокинов должны обладать противовоспалительной активностью. Из антагонистов ФНО-α известны препараты этанерцепт, адалимумаб, инфликсимаб (последние два вещества относятся к моноклональным антителам) и др. Они связываются с ФНО-α, препятствуя его взаимодействию со специфическими рецепторами и проявлению активирующего влияния на воспаление. Созданы также блокаторы рецепторов ИЛ-1 (например,анакинра), которые также обладают выраженным противовоспалительным эффектом.

Применяют приведенные антагонисты цитокинов при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях. Вводят подкожно или внутривенно.

Из побочных эффектов возможно обострение латентной инфекции (туберкулез, гепатит В), повышается вероятность развития оппортунистических инфекций. Отмечаются также аллергические реакции, диспепсические нарушения.

Противовоспалительным эффектом обладают также вяжущие и обволакивающие средства.

Препараты

Название Средняя терапевтическая доза для взрослых; путь введения Форма выпуска
Кислота ацетилсалициловая — Acidum acetylsalicylicum Внутрь 0,25-1 г Порошок; таблетки по 0,1;

0,25 и 0,5 г

Метилсалицилат — Methylii salicylas Применяется наружно per se и в составе линиментов и мазей
Индометацин — Indometacin Внутрь 0,025-0,05 г; ректально 0,05 г Капсулы и драже по 0,025 г; суппозитории ректальные по 0,05 г; 10% мазь по 30 и 40 г
Ибупрофен — Ibuprofen Внутрь 0,2-0,4 г Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,2; 0,4 и 0,6 г
Диклофенак-натрий —Diclofenac-natrium Внутрь 0,025-0,05 г;

внутримышечно по 0,075 г

Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,025 г и 0,015 г; 2,5% раствор в ампулах по 3 мл
Напроксен — Naproxen Внутрь 0,25-0,375 г Таблетки по 0,25; 0,375 и 0,5 г
Целекоксиб — Celecoxib Внутрь 0,1-0,2 г Таблетки по 0,1 г

Источник: wikidol.com